Molecular Imaging in Cancer Drug Development
分子影像指導抗腫瘤藥物開發
JNM, 2018,59：726 選譯
關鍵詞：腫瘤、藥物開發、分子顯像、PET
隨著對腫瘤復雜生物特性的深入了解，新型抗腫瘤藥物不斷發展，腫瘤領域已經成為新型藥物開發的最主要方向。然而，由于腫瘤病人的治療標準的限制，僅有少量的抗癌藥物能夠獲得批準進行臨床試驗。
分子影像逐漸被視作藥物研發過程中能否繼續進行的重要評價工具，實際上它包含一系列技術，其中以放射性核素標記化合物，并利用SPECT, PET/CT技術顯像應用最為廣泛。放射性標記可利用一系列放射性核素，并基于化合物的粒徑和半衰期進行很好的調控。影像技術可以提供藥物在體內分布的信息、藥物整體靶向的具象化以及藥物靶向性的異質性。本文基于目前分子影像在小分子藥物、抗體以及抗激素抗癌藥物的應用進展進行綜述。
腫瘤領域新藥的數量是迄今為止最多的，其中包括800多種藥物和癌癥疫苗，240多種免疫治療藥物。值得說明的是，在2016年，20種針對程序性死亡受體1或程序性死亡受體配體1（PD1/PDL1）的藥物已開展803項注冊臨床研究，涉及166,736例患者。不幸的是，大量藥物未能獲得臨床使用，只有約12％的化合物進入臨床試驗階段并將其提交至各國藥物監管機構。因臨床試驗拖延而導致失敗的藥物（II期臨床效果較差的藥物）極大增加了藥物研發成本，每個單一藥物從開發到獲批并商品化將花費約20億美元，最新估計認為中值成本約為6.48億美元，獲批后的收入中位數為16.584億美元。
以改善和簡化癌癥藥物開發的“3 pillars of survival’’原則，以及最近的藥理學跟蹤技術相繼被提出。該方法由一組藥物研究和發展過程中的關鍵問題組成，涵蓋范圍諸如人種識別、藥代動力學、藥效學和聯合治療等方面。分子成像可以提供更多額外的信息，包括靶標確認、腫瘤靶向性、全身靶點表達等，還包括目前備受關注的腫瘤異質性等特性：全身藥物分配、藥代動力學特征如中樞神經系統（CNS）滲透以及藥效學效應(下圖)。
圖. 可利用分子成像獲得的數據信息
剛開始的時候，癌癥藥物開發中常用PET示蹤劑為：用于示蹤葡萄糖代謝異常的18F-FDG和用于反應腫瘤細胞增殖的18F-FLT。而后，多種較長半衰期的SPECT和PET放射性核素可以有效標記更大的分子如單克隆抗體等。其中包括用于SPECT的123I和111In以及用于PET的64Cu、124I、86Y和89Zr?？紤]到這些放射性核素的半衰期不同，從64Cu的12.7小時到124I的100.3小時，放射性核素可以根據血清半衰期與大分子代謝半衰期相匹配。89Zr的半衰期為78.4小時，與大多數全尺寸單克隆抗體及其內在殘留的半衰期相匹配，因此，它是mAb成像的最具吸引力的放射性核素。
另外，微量給藥是一種有趣的概念，可用于首次人體試驗的示蹤劑臨床評估。微劑量定義為給藥劑量小于100mg，或小于1/100藥理活性劑量。對于較大的分子如蛋白質，應用30 nmol的摩爾極限。鑒于有限的藥物暴露，檢驗藥物毒性數據的需要量減少。這些所謂的0期臨床試驗參與者，有望提供有關藥物藥代動力學的初步信息，從而對藥物研發早期能否繼續進行的決策制定進行支持。
值得強調的是，在腫瘤藥物研發領域，目前發展中的新藥數量最多。分子成像可以提供全身的藥物靶標、全身藥物分布、藥代動力學特征和藥效學效應信息。對于使用SPECT和PET的分子成像技術及不同半衰期的放射性核素的應用，可以通過標記對目標藥物的血清半衰期進行適當的匹配。
總而言之，隨著新的癌癥治療策略的來臨，癌癥藥物開發范圍迅速擴大，需要巨大的資金和資源。然而只有少數藥物在開發中能夠獲得批準，對于那些未能獲得批準的藥物其花費的成本是巨大的。分子影像學研究可以提供體內藥物靶標表達情況、藥代動力學和藥效學。雖然這些研究非常昂貴，并且需要時間和專業知識，但本項目的進行，能夠獲得大量藥物開發的寶貴信息。另外，值得注意的是，分子影像應該與其他相關技術共同使用，例如藥代動力學分析以及放射組學（分析PET、CT或MR圖像）或腫瘤活檢組織分析、循環腫瘤DNA或循環腫瘤細胞的基因組學、轉錄組學或蛋白質組學。
以分子影像為首的大量技術，已經引起了科學家、臨床工作者、企業高層的興趣，其在癌癥藥物的開發以及生物標志物探索、患者選擇等方面已經獲得廣泛應用并且有巨大的發展潛力。
要點：
Ø目前，大量的腫瘤治療新藥處在研發階段；
Ø分子影像能夠給出藥物靶點的全身信息、藥物的全身分布、藥代動力學特征以及藥效學信息；
Ø利用PET/SPECT的分子顯像，由于放射性核素的半衰期不同，能夠選擇與藥物血清半衰期向匹配的并進行標記。
（北京大學腫瘤醫院 夏雷 譯； 朱華、楊志校）
本圖文來源于：SolidTarget
米度（南京）生物技術有限公司（MITRO Biotech）是國內首家分子影像醫藥研發外包（MI-CRO）企業。公司利用世界先進的放射標記（Radiolabeling）和分子顯像（Molecular imaging）技術為海內外客戶提供藥物篩選、生物分布、藥代動力學研究、藥效學評價等新藥研發整體解決方案和外包技術服務。
